Le disfunzioni neurologiche rappresentano le maggiori conseguenze del trauma cranico (TBI). In particolare, comportamenti simil-ansiosi e sindromi da dolore cronico sono state associate alle forme lievi di TBI, in molti studi preclinici e clinici [1,2]. Attualmente, non sono disponibili strategie farmacologiche efficaci per il trattamento di tali disordini post-traumatici. In un recente studio pubblicato sulla rivista scientifica Frontiers in Pharmacology [3], è stato usato un approccio multidisciplinare che ha combinato strategie di valutazione volte a determinare gli effetti benefici del CBD sul comportamento, sui cambiamenti  biomolecolari e sulla modulazione del dolore cronico che si sviluppa in seguito al trauma. Allo stesso tempo, è stato valutato anche l’effetto benefico del CBD sull’ansia e sull’aggressività, fenomeni comunemente associati ai disordini post-traumatici. Tutte queste condizioni sfavorevoli condizionano la normale vita del paziente al punto da compromettere anche la sfera sociale.

Introduzione

Il trauma cranico di lieve entità (TBI) è un importante problema sia di natura sociale che medica; colpisce quasi due milioni di persone e rappresenta una delle principali cause di morte in tutto il mondo [4]. Il TBI si può verificare in seguito a collisioni (sport), incidenti automobilistici, violenze e può comportare conseguenze sociali, emotive, fisiche e neurologiche sia temporanee che permanenti ma anche danni cerebrali e coma [5,6]. In base all’intensità della lesione e ai sintomi mostrati come perdita di conoscenza, e di equilibrio, disfunzioni verbali e della vista, il TBI viene classificato in lieve (mTBI), moderato e graveL’aggressività è la conseguenza più allarmante e grave della TBI, in quanto porta con sé lo sviluppo di una condizione simil-depressiva [1]. Diversi studi preclinici concordano sul fatto che l’ mTBI è caratterizzato da uno stato iniziale di neuroinfiammazione seguito da segni tipici e più visibili, inclusi sintomi psicologicamente debilitanti e disabilità cognitive [7]. Nonostante l’entità dei danni riportati in seguito al mTBI, non esistono ancora terapie efficaci.

L’azione del cannabidiolo 

Nel recente studio pubblicato sulla rivista Frontiers in Pharmacology é stata presa in considerazione la potenziale efficacia del fitocannabinoide cannabidiolo (CBD), uno dei principali costituenti non psicoattivi della Cannabis Sativa, nel trattamento delle disfunzioni nocicettive e neurologiche in un modello sperimentale murino di mTBI [3]. Studi preclinici hanno ampiamente dimostrato le proprietà benefiche del CBD, tra cui gli effetti neuroprotettivi nei disturbi del Sistema Nervoso Centrale (SNC) [8,9,10]. Il CBD non ha una buona affinità per i recettori CB1 e CB2, ma è in grado di incrementare indirettamente i livelli dell’endocannabinoide anandamide [11]. Inoltre, il cannabidiolo è in grado di interagire con il trasportatore dei nucleosidi, incrementando i livelli di adenosina, che a sua volta può interagire con specifici recettori metabotropici esplicando effetti farmacologici inibitori nel SNC [12]. Tale effetto definito pleiotropico, rende il CBD una molecola molto interessante sul piano farmacodinamico, considerando anche i suoi scarsi effetti collaterali alle dosi terapeutiche.

Le disfunzioni cognitive ed emotive sono le conseguenze più impattanti del mTBI, insieme ai deficit sensoriali, motori e ai disturbi psichiatrici che possono persistere per settimane. Infatti, è stato osservato nei topi con trauma cranico:

• una diminuzione significativa della soglia nocicettiva,

• una maggiore aggressività,

• un comportamento simil depressivo 

• riduzione dell’interazione sociale

Contrariamente non si osservavano differenze per ciò che concerne la, locomozione, la coordinazione motoria e l’attività esplorativa.Lo scopo di questo studio è stato di dimostrare che il trattamento ripetuto con il CBD esercita effetti benefici sulle disfunzioni comportamentali e sensoriali associate al mTBI. Infatti, il trattamento cronico con CBD riduceva significativamente le alterazioni della soglia nocicettiva, migliorando il comportamento simil ansioso. Quest’ultimo è stato messo in evidenza mediante l’Open Field Test (OFT), ovvero un test comportamentale comunemente utilizzato per valutare i livelli di attività locomotoria, ma che è anche in grado di evidenziare altri comportamenti più complessi come l’ansia. Nello studio Il trattamento con CBD migliorava significativamente il comportamento depressivo, riduceva l’aggressività e migliorava l’interazione sociale. Allo stesso tempo il trattamento con CBD non modificava l’atteggiamento nei topi non soggetti a trauma cranico, sia in termini di locomozione e nocicezione sia nel  comportamento emotivo, dimostrando quindi un buon profilo di sicurezza.

Le conseguenze di un trauma

Sebbene il TBI, in particolare il mTBI, sia comunemente associato a danni cerebrali precoci e poi ad una manifestazione tardiva di disfunzioni comportamentali e sensoriali, al giorno d’oggi non sono disponibili trattamenti adeguati [1]. In particolare, oltre ai deficit motori e sensoriali e ai disturbi psichiatrici, anche un nuovo rimodellamento neuronale si verifica in conseguenza del danno traumatico. Infatti, nello studio pubblicato sulla rivista Frontiers in Pharmacology, è stato osservato, mediante la microdialisi in vivo (tecnica che permette di quantificare il rilascio di neurotrasmettitori in un’area cerebrale ben definita) che i livelli di glutammato (aminoacido eccitatorio nel SNC) extracellulare aumentavano nella corteccia prefrontale mediale (mPFC), mentre il GABA (aminoacido inibitorio del SNC) diminuiva nei topi con trauma cranico lieve [3]. Il CBD normalizzava i livelli di GABA e glutammato, dati che risultano in linea con precedenti studi che già mostravano gli effetti protettivi dei cannabinoidi sull’ eccitossicità e l’ infiammazione correlata alla disregolazione del sistema glutammatergico in varie malattie neurodegenerative [13,1,14]. Inoltre, il CBD aumentava i livelli di glutammato nei topi non soggetti a trauma cranico, risultati che suggeriscono un possibile ruolo del CBD in funzioni neuropsicologiche regolate dalla corteccia, come cognitività, memoria e ricompensa.

CBD e il futuro del trattamento del trauma cranico

Molti altri aspetti dovrebbero essere presi in considerazione per ottenere una potenziale terapia efficace nel mTBI. Infatti, diverse componenti sono implicate nella fisiopatologia dell’ mTBI, la quale è accompagnata anche da neuroinfiammazione e morte cellulare nella fase iniziale del trauma [6,15]. Durante il processo infiammatorio, le cellule immunitarie periferiche, i mastociti e le cellule T sono altamente compromesse, e come conseguenza di ciò, si verificano numerose sequelae, come la disfunzione neurovascolare, elettrica, chimica ed energetica [16-17]. Questi processi sono caratterizzati da un’interazione dinamica che coinvolge l’endotelio microvascolare cerebrale, la glia e le cellule immunitarie periferiche. In particolare, la glia ha un ruolo fondamentale nello sviluppo e nel mantenimento della neuroinfiammazione [18]. Pertanto, potrebbe essere utile indagare sulla potenziale efficacia del CBD anche nella fase infiammatoria precoce in seguito a trauma cranico.

Conclusioni

In conclusione, il mTBI causa deficit cognitivi tardivi legati al rilascio alterato di neurotrasmettitori a livello corticale. Nello studio il trattamento cronico con CBD riduce le disfunzioni comportamentali, ripristinando i processi biochimici corticali. Nel complesso questi risultati suggeriscono che il CBD potrebbe rappresentare un nuovo approccio per la gestione dei disturbi neuropsichiatrici associati a TBI.


Bibliografia 

1: Guida F, Boccella S, Iannotta M, De Gregorio D, Giordano C, Belardo C, Romano  R, Palazzo E, Scafuro MA, Serra N, de Novellis V, Rossi F, Maione S, Luongo L. Palmitoylethanolamide Reduces Neuropsychiatric Behaviors by Restoring Cortical Electrophysiological Activity in a Mouse Model of Mild Traumatic Brain Injury. Front Pharmacol. 2017 Mar 6;8:95. 

2: Kanefsky R, Motamedi V, Mithani S, Mysliwiec V, Gill JM, Pattinson CL. Mildtraumatic brain injuries with loss of consciousness are associated with increased inflammation and pain in military personnel. Psychiatry Res. 2019 Jul2 ;279:34-39. 

3: Belardo C, Iannotta M, Boccella S, Rubino RC, Ricciardi F, Infantino R, Pirretti G, Stella L, Paino S, Marabese I, Maisto R, Luongo L, Maione S, Guida F, Oral Cannabidiol Prevents Allodynia and Neurological Dysfunctions in a Mouse Model of Mild Traumatic Brain Injury. Front Pharmacol. 2019 Apr 16;10:352. 

4: Menon D., Schwab K., Wright D., Maas A. Position statement: definition of traumatic brain injury. Arch Phys Med Rehabil. 2010; 91:1637–1640. 

5: Saatman KE, Duhaime AC, Bullock R, Maas AI, Valadka A, Manley GT, Classification of traumatic brain injury for targeted therapies. J Neurotrauma. 2008 Jul; 25(7): 719–738.

6: Arciniegas DB, Clinical electrophysiologic assessments and mild traumatic brain injury: state-of-the-science and implications for clinical practice. Int J Psychophysiol. 2011 Oct; 82(1):41-52.

7: Woodcock T., Morganti-Kossmann M. C., The role of markers of inflammation in traumatic brain injury. Front. Neurol. 2013 4:18.

8: Fernández-Ruiz J., Sagredo O., Pazos M. R., García C., Pertwee R., Mechoulam R., et al. . Cannabidiol for neurodegenerative disorders: important new clinical applications for this phytocannabinoid? Br. J. Clin. Pharmacol. 2013, 75 323–333. 

9: De Gregorio D, McLaughlin RJ, Posa L, Ochoa-Sanchez R, Enns J, Lopez-Canul M, Aboud M, Maione S, Comai S, Gobbi G. Cannabidiol modulates serotonergic transmission and reverses both allodynia and anxiety-like behavior in a model of neuropathic pain. Pain. 2019 Jan; 160(1):136-150.

10: Schonhofen P, Bristot IJ, Crippa JA, Hallak JEC, Zuardi AW, Parsons RB, Klamt F. Cannabinoid-Based Therapies and Brain Development: Potential Harmful Effect of Early Modulation of the Endocannabinoid System. CNS Drugs 2018 Aug; 32(8):697-712.

11: Lastres-Becker I, Molina-Holgado F, Ramos JA, Mechoulam R, Fernández-Ruiz J. Cannabinoids provide neuroprotection against 6-hydroxydopamine toxicity in vivo and in vitro: relevance to Parkinson’s disease. Neurobiol Dis. 2005 Jun-Jul; 19(1-2):96-107.

12: Carrier EJ, Auchampach JA, Hillard CJ. Inhibition of an equilibrative nucleoside transporter by cannabidiol: a mechanism of cannabinoid immunosuppression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 May 16; 103(20):7895-900.

13: Guida F, Luongo L, Marmo F, Romano R, Iannotta M, Napolitano F, Belardo C, Marabese I, D’Aniello A, De Gregorio D, Rossi F, Piscitelli F, Lattanzi R, de Bartolomeis A, Usiello A, Di Marzo V, de Novellis V, Maione S. Palmitoylethanolamide reduces pain-related behaviors and restores glutamatergic synapses homeostasis in the medial prefrontal cortex of neuropathic mice. MolBrain. 2015 Aug 12;8:47. 

14: Palazzo E, Romano R, Luongo L, Boccella S, De Gregorio D, Giordano ME, Rossi F, Marabese I, Scafuro MA, de Novellis V, Maione S. MMPIP, an mGluR7-selective negative allosteric modulator, alleviates pain and normalizes affective and cognitive behavior in neuropathic mice. Pain. 2015 Jun;156(6):1060-73. 

15: Zetterberg H, Smith DH, Blennow K. Biomarkers of mild traumatic brain injury in cerebrospinal fluid and blood. Nat Rev Neurol. 2013 Apr;9(4):201-10. 

16: Iverson GL. Outcome from mild traumatic brain injury. Curr Opin Psychiatry, 2005 May;18(3):301-17.

17: Kelso ML, Gendelman HE. Bridge between neuroimmunity and traumatic brain injury. Curr Pharm Des. 2014; 20(26):4284-98. 18: Luongo L, Maione S, Di Marzo V. Endocannabinoids and neuropathic pain: focus on neuron–glia and endocannabinoid–neurotrophin interactions. Eur J Neurosci. 2014 Feb; 39(3):401-8.


Autore: Carmela Belardo, PhD
Dipartimento di Medicina Sperimentale
Divisione di Farmacologia, Universitá degli Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”