Il prurito cronico è un sintomo disturbante che ha un grande impatto sulla qualità di vita di chi ne è affetto. Questo sintomo solitamente viene trattato mediante diversi approcci terapeutici, sulla base della condizione patologica che ne è alla base. Recenti evidenze hanno dimostrato l’efficacia dei cannabinoidi nel trattamento del prurito. Il sistema endocannabinoide è presente e funzionale all’interno di tutto il tessuto cutaneo e gli endocannabinoidi rivestono un ruolo nella regolazione dell’omeostasi tissutale in termini di differenziamento, sopravvivenza e proliferazione cellulare, oltre ad effetti antinfiammatori e analgesici. Gli studi degli ultimi anni, nel modello animale e nell’uomo, hanno evidenziato l’effetto benefico dei cannabinoidi (endocannabinoidi, fitocannabinoidi e cannabinoidi di sintesi) sul sintomo del prurito grazie alle diverse azioni di queste molecole sul sistema endocannabinoide cutaneo. 

L’articolo raccoglie lo stato dell’arte della ricerca clinica e preclinica sull’ azione dei cannabinoidi a livello cutaneo, con particolare focus sugli effetti nel prurito cronico. 

Il sistema endocannabinoide cutaneo

Recenti evidenze hanno messo in luce l’esistenza di un sistema endocannabinoide attivo nella cute che risulta coinvolto in molti processi biologici [1].

I recettori CB1 e CB2 sono stati rilevati in diverse cellule cutanee tra cui le fibre nervose, i mastociti, i cheratinociti epidermici e le cellule del tessuto annessiale [1]. Le indagini degli ultimi anni hanno dato prova che il sistema endocannabinoide cutaneo è completamente funzionante e il suo ruolo principale sembra essere quello di favorire l’omeostasi tissutale mediante il controllo dei processi cellulari di [1]: 

  • Proliferazione
  • Differenziamento
  • Sopravvivenza 

Gli endocannabinoidi mostrano un’influenza anche a livello immunitario, in particolare nei fenomeni di tolleranza e competenza immunologica [1]. In particolare, queste molecole esercitano un’azione anti-infiammatoria, grazie alla riduzione della degranulazione dei mastociti [2].Gli agonisti dei recettori CB, inoltre, stimolano la produzione di ceramide migliorando lafunzione della barriera epiteliale [2].

Il sistema endocannabinoide cutaneo. Figura tratta da Marks 2019 [3]. 

Queste proprietà peculiari rendono i cannabinoidi dei composti estremamente interessanti per il trattamento di varie condizioni cutanee tra cui: acne, dermatiti, psoriasi, tumore cutaneo (come sarcoma di Kaposi e melanoma), manifestazioni cutanee della sclerosi multipla e prurito cronico [4].

Il prurito cronico

Si definisce prurito la sensazione che causa un’immediata necessità di grattare la zona cutanea colpita [1].

Il prurito è “cronico” quando questa sensazione permane per almeno 6 settimane [5].

La prevalenza del prurito cronico sembra aumentare con l’età, con circa il 60% delle persone con più di 65 anni che lamenta prurito da lieve a grave [5].  Secondo un recente studio cross-sectional [6], l’incidenza del prurito cronico nella popolazione generale sembra essere più elevata del previsto, ovvero del 22% nella popolazione adulta durante l’arco della vita. 

All’origine del prurito cronico ci sono sia cause prettamente cutanee che sistemiche. Il prurito si può associare, infatti, a dermatosi con presenza di lesioni cutanee primarie o a patologie sistemiche che non presentano necessariamente lesioni cutanee. Nel 8-15% dei casi la causa resta sconosciuta [5].

Le condizioni associate al prurito possono essere malattie renali, epatiche, neurologiche, dermatologiche, metaboliche, infettive [5]. Il sintomo può essere associato anche all’assunzione di alcuni farmaci [5]. In generale si può affermare che il prurito cronico è spesso strettamente connesso al dolore cronico [5].

Le condizioni principalmente associate al prurito cronico sono:

  • Malattia di Alzheimer con orticaria concomitante
  • Psoriasi
  • Cirrosi biliare primaria
  • Malattia renale cronica
  • Linfoma di Hodgkin

Sono stati identificati diversi meccanismi alla base del prurito cronico che non sempre implicano la presenza di uno stato infiammatorio [5]. Data l’eterogeneità delle cause, anche le opzioni terapeutiche sono molto diverse e ogni caso di prurito cronico merita di essere esaminato in modo specifico al fine di individuare la terapia più efficace che può essere sia topica, che sistemica [5].

Evidenze nel trattamento del prurito cronico 

Le evidenze più promettenti in termini di potenziale terapeutico della famiglia dei cannabinoidi sono proprio relative al sintomo del prurito [4]. In particolare, gli effetti analgesico e anti-allergico sembrano essere alla base dell’azione di queste sostanze nel prurito cronico [1 – 4,7].

Evidenze precliniche 

Uno studio condotto in gatti affetti da granuloma eosinofilico ha dimostrato, invece, l’efficacia dell’endocannabinoide palmitoiletanolamide (PEA) [8]. Dopo un mese di trattamento è stato evidenziato un miglioramento del prurito, così come dell’eritema e della gravità delle lesioni cutanee nel 64% degli animali

Schlosburg e colleghi hanno riportato l’azione benefica del tetraidrocannabinolo (THC), somministrato per via sistemica, in un modello murino di allergia acuta [9]. Il THC è risultato efficace nel ridurre il prurito grazie all’attivazione del recettore CBR1. In particolare l’effetto sembra essere mediato dal potenziamento del sistema endocannabinoide cutaneo mediante la soppressione neuronale dell’amide idrolasi degli acidi grassi (FAAH), l’enzima responsabile della degradazione dell’anandamide [3,9].Uno studio del 2018 ha evidenziato un effetto anti-prurito di un agonista cannabinoide di sintesi (WIN 55,212-2) su un modello murino di prurito indotto farmacologicamente  [10]. Il sintomo è stato mitigato dal trattamento con l’agonista in studio, somministrato a livello sistemico (intraperitoneale), in modo dose-dipendente. I risultati suggeriscono, in particolare, il coinvolgimento del recettore CB1 localizzato a livello spinale, evidenziando un meccanismo mediato dal sistema nervoso centrale.

Evidenze cliniche 

Uno studio su 18 partecipanti ha indagato gli effetti di un composto agonista sui recettori CB (HU120) in un modello di prurito indotto da istamina. La molecola ha ridotto la vasodilatazione e la reazione neurogenica quando somministrata prima dello stimolo dell’istamina [11].

L’endocannabinoide PEA è stato utilizzato in diversi studi clinici e, anche nell’uomo, ha dimostrato la sua efficacia [3,7].  

L’endocannabinoide PEA ha mostrato un’azione benefica verso il prurito in uno studio in aperto su 22 soggetti affetti da prurito cronico (prurigo), lichen simplex (un’infiammazione cronica e pruriginosa dello strato superiore della pelle) o da prurito refrattario [12]. In particolare, una crema emolliente contenente PEA (PEACE) ha determinato la riduzione media del sintomo di circa l’86%. Il 63,3% (14 soggetti su 22) dei soggetti ha riportato un marcato sollievo [12].   

Gli effetti positivi della crema PEACE sono stati evidenziati anche in un ampio studio osservazionale, in aperto, su circa 2500 individui affetti da dermatite atopica [13]. Il prurito, misurato mediante punteggio VAS (visual analogue scale), è diminuito da un punteggio di 4,89 a 1,97 dopo 39 giorni di trattamento con PEACE. La completa risoluzione del sintomo è stata raggiunta dal 38,3% dei soggetti e nel 41% degli individui in studio il prurito è migliorato significativamente.

Il PEA si è dimostrato utile anche in uno studio pilota in aperto su pazienti in emodialisi affetti da prurito uremico [14]. L’applicazione topica due volte al giorno di una crema emolliente contenente PEA e anandamide (AEA) per 3 settimane ha portato alla completa risoluzione del sintomo in 8 pazienti su 21 (38,1%) e ad una riduzione significativa dell’intensità del prurito in circa la metà dei soggetti.

Tabella riassuntiva dei dati relativi all’azione dei cannabinoidi sul prurito [8-14].

Conclusioni

I cannabinoidi influenzano i processi fondamentali per l’omeostasi del tessuto cutaneo. Le evidenze cliniche e precliniche ad oggi disponibili hanno dimostrato il potenziale terapeutico di queste molecole nel trattamento del prurito cronico. In futuro, nuovi studi randomizzati e controllati saranno utili per confermare l’efficacia dei cannabinoidi, per individuare le modalità più adeguate e le molecole più promettenti per il trattamento delle persone affette da prurito cronico. L’implementazione della terapia con cannabinoidi nella pratica clinica potrebbe essere utile soprattutto in quei soggetti affetti da prurito che non risponde alle altre terapie.


Bibliografia

1: Birò T, et al. The endocannabinoid system of the skin in health and disease:novel perspectives and therapeutic opportunities. Trends Pharmacol Sci. 2009 August ; 30(8): 411–420. 

2: Jeaong S, et al. Epidermal Endocannabinoid System (EES) and its Cosmetic Application. Cosmetics 2019, 6(2), 33.

3: Marks DH, Friedman A. The Therapeutic Potential of Cannabinoids in Dermatology. Skin Therapy Letters, 2018;  Volume 23, issue 6

4: Eagelston LRM, et al. Cannabinoids in dermatology: a scoping review. Dermatol Online J. 2018 Jun 15;24(6).

5: European Guideline on Chronic Pruritus. In cooperation with the European Dermatology Forum (EDF) and the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). Acta Derm Venereol 2012; 92: 563–581.

6: Matterne U, Apfelbacher C, Loerbroks A. Prevalence, correlates and characteristics of chronic pruritus: a population- based cross-sectional study. Acta Derm Venereol 2011; 91: 674–679

7: Kupczyk P, et al. Cannabinoid system in the skin – a possible target for future therapies in dermatology. Exp Dermatol. 2009 Aug;18(8):669-79.

8: Scarampella F, Abramo F, Noli C. Clinical and histological evaluation of an analogue of palmitoylethanolamide, PLR 120 (comicronized Palmidrol INN) in cats with eosinophilic granuloma and eosinophilic plaque: a pilot study. Vet Dermatol 2001: 12: 29–39. 

9: Schlosburg J E, Boger D L, Cravatt B F, Lichtman A H. Endocannabinoid modulation of scratching response in an acute allergenic model: a new prospective neural therapeutic target for pruritus. J Pharmacol Exp Ther 2009: 329: 314–323.

10: Bilir KA, et al. Involvement of spinal cannabinoid receptors in the antipruritic effects of WIN 55,212‐2, a cannabinoid receptor agonist. Clin Exp Dermatol. 2018 Jul;43(5):553-558.

11: Dvorak M, et al. Histamine induced responses are attenuated by a cannabinoid receptor agonist in human skin. Inflamm Res. 2003 Jun;52(6):238-45.

12: Ständer S, et al. [Topical cannabinoid agonists. An effective new possibility for treating chronic pruritus]. Hautarzt. 2006 Sep;57(9):801-7.

13: Eberlein B, et al. Adjuvant treatment of atopic eczema: assessment of an emollient containing N-palmitoylethanolamine (ATOPA study). J Eur Acad Dermatol Venereol 2008: 22: 73–82.

14: Szepietowski J C, Szepietowski T, Reich A. Efficacy and tolerance of the cream containing structured physiological lipids with endocannabinoids in the treatment of uremic pruritus: a preliminary study. Acta Dermatovenerol Croat 2005: 13: 97–103.


Autore: Redazione Cannabeta