Una recente review pubblicata sulla rivista Antioxidants, fornisce dati sugli effetti antiossidanti ed antinfiammatori del CBD e dei suoi derivati naturali e sintetici, tenendo conto delle possibilità di utilizzare questo fitocannabinoide per proteggere dallo stress ossidativo e dalle conseguenze ad esso legate. 

Introduzione

I cannabinoidi sono composti biologicamente attivi contenuti nella Cannabis sativa L. Quelli ad oggi individuati sono più di 400, ma i più importanti sono il ∆9-tetraidrocannabinolo (∆9-THC), il ∆8-tetraidrocannabinolo (∆8-THC), il cannabinolo (CBN) e il cannabidiolo (CBD) [1].

Negli ultimi anni, l’utilizzo dei fitocannabinoidi in ambito terapeutico è stato considerato uno degli approcci alla farmacoterapia di maggiore rilievo: in particolare, il CBD risulta essere uno dei composti maggiormente attivi [2]. 

La chimica e la farmacologia del CBD, così come i suoi bersagli molecolari, sono stati ampiamente studiati. Assieme agli altri fitocannabinoidi, esso possiede una struttura chimica in grado di legarsi ai recettori cannabinoidi e ad altri componenti del sistema endocannabinoide [3].

Il CBD è un composto avente proprietà ansiolitiche, antidepressive, antipsicotiche e anticonvulsivanti [4]. Recenti studi hanno valutato il suo potenziale di utilizzo anche nella prevenzione e nel trattamento di patologie il cui sviluppo è associato ad uno squilibrio redox e all’infiammazione (es. cardiovascolari, neurodegenerative, tumorali, metaboliche) [5-7].

CBD e stress ossidativo

Lo stress ossidativo è dovuto ad uno squilibrio tra agenti ossidanti e agenti antiossidanti e porta a diverse conseguenze dannose per l’intero organismo (Fig. 1).

Figura 1

Il CBD influisce sull’equilibrio redox, sia direttamente che indirettamente.
1. Azione diretta del CBD:

  • Modifica il livello e l’attività di sostanze ossidanti e antiossidanti [6] modulando il grado di stress ossidativo [8,9].
  • Interrompe le reazioni radicaliche, cattura i radicali liberi o li trasforma in forme meno attive, grazie alla sua struttura chimica (gruppi idrossilici dell’anello fenolico) che permette di delocalizzare gli elettroni spaiati delle strutture di risonanza delle forme radicaliche [10]. In particolare, il composto impedisce la formazione di radicali superossido, come mostrato in vitro su cellule endoteliali coronariche umane o in vivo in topi con nefropatia renale [11].
  • Riduce i danni ossidativi a livello molecolare, ostacolando la perossidazione lipidica [9,12] e proteggendo le strutture proteiche dallo stress ossidativo indotto da sostanze tossiche, in modelli animali [13].
  • Riduce il livello di produzione di aldeidi insature tossiche in modelli animali con intossicazione acuta da alcol [14] e cardiomiopatia diabetica [15].
  • Riduce i livelli di NO in modelli animali di infiammazione cronica [16].
  • Riduce la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) chelando gli ioni dei metalli di transizione coinvolti nella reazione di Fenton (responsabile della formazione di radicali idrossilici estremamente reattivi) [17].
  • Diminuisce la concentrazione di ioni metallici di transizione
  • Trasporta proteine protettive che catalizzano la coniugazione di varie molecole tossiche con il glutatione, come visto in culture cellulari di fibroblasti [18].
  • Nell’uomo porta alla degradazione della proteina precorritrice dell’amiloide (APP), coinvolta nell’eziopatogenesi della malattia di Alzheimer [19].
2. Azione indiretta del CBD

Il composto interagisce con altre molecole target associate ai componenti del sistema redox. In particolare:

  • Attiva il fattore Nrf2 correlato alla trascrizione di geni antiossidanti [20];
  • Supporta l’azione di enzimi antiossidanti come la superossido dismutasi (SOD) o la glutatione perossidasi [8], preservando i livelli di microelementi (ad es. Zn o Sn) necessari per la loro attività e aumentando i livelli di trascrizione enzimatica in un modello murino di cardiomiopatia diabetica di tipo I [15].
  • In condizioni infiammatorie aumenta l’attività degli enzimi glutatione perossidasi e reduttasi, con conseguente riduzione dei livelli di malondialdeide (MDA), prodotto ultimo di tutti i processi ossidativi a carico degli acidi grassi polinsaturi [16].
  • Mantiene corretti livelli di glutatione (GSH) necessari per sostenere l’azione antiossidante delle vitamine A, C ed E grazie alla sua capacità di ridurre i ROS, come osservato in alcuni studi [8].
  • Aumenta le concentrazioni di anandamide (AEA) [21], le quali influenzano la segnalazione cellulare, inclusa l’interazione dei cannabinoidi con i loro recettori [22], supportando l’attività biologica del sistema endocannabinoide
  • Agisce su diversi tipi di recettori, i quali regolano direttamente l’espressione di enzimi antiossidanti [23]. Il CBD può attivare, antagonizzare o inibire i recettori dei cannabinoidi (CB1 e CB2), nonché i recettori ionotropici (TRP) e nucleari (PPAR) [12, 24, 25] a seconda della concentrazione alla quale viene utilizzato.
3. Azione del CBD sui recettori:
  • Recettori cannabinoidi: si lega ai recettori CB1 e CB2, agendo su molte vie di segnalazione coinvolte nei processi di regolazione della sopravvivenza cellulare, della proliferazione e dell’apoptosi [26]: è un agonista debole di CB2 verso il quale mostra anche agonismo inverso: l’attivazione di questo recettore porta ad una riduzione dello stress ossidativo e dell’infiammazione [27]. In particolare, alcuni studi clinici hanno mostrato una riduzione dei livelli di citochine pro-infiammatorie, una inibizione della proliferazione delle cellule T e induzione della loro apoptosi, una riduzione della migrazione e dell’adesione delle cellule immunitarie [28]
  • Recettori TRP: la modulazione di questo tipo di recettori-canale determina variazioni transitorie di potenziale e condiziona l’equilibrio redox e l’infiammazione [46, 29]. Il CBD é un  agonista del recettore TRPV1 (sottotipo vanilloide di tipo uno) [30] e, legandosi ad esso,  riduce i livelli di stress ossidativo e la biosintesi di un mediatore lipidico endocannabinoide (2-AG) [31]. Attiva anche altri recettori vanilloidi (come TRPV2 e TRPA).L’affinità con questi canali determina la regolazione della proliferazione, della secrezione [32] e dell’espressione [56] di citochine pro-infiammatorie.
  • Recettori PPAR: l’attivazione di questi recettori può essere diretta o indiretta. Il CBD é un agonista del recettore PPARγ, membro di una superfamiglia di recettori nucleari [12], il quale inibisce l’espressione di geni pro-infiammatori e la segnalazione infiammatoria [33]. Inoltre, PPAR γ modula l’attività di un altro fattore di trascrizione, Nrf2, il quale controlla la formazione di proteine​​citoprotettive ​​antiossidanti [34].
  • Recettori GPR: è un antagonista del recettore GPR55, fortemente espresso nel sistema nervoso e immunitario, nonché in altri tessuti. E’ stato osservato che una elevata espressione di GPR55 diminuisce la produzione di ROS nel modello animale [35]. E’ un agonista inverso dei recettori GPR3, GPR6 e GPR12 ed è associato alla riduzione dei livelli di molecole coinvolte nello sviluppo delle placche amiloidi, strutture riscontrate nella malattia di Alzheimer [35].
  • Recettori 5-HT1A: ha una affinità diretta [36] e indiretta [37] per il recettore (5-HT1A) umano [36]: l’attivazione di quest’ultimo è correlata ad un effetto antiossidante [38], con una riduzione della risposta fisiologica allo stress in modelli animali [39].
  • Recettori A2A dell’adenosina: è un agonista di questi recettori, i quali partecipano a numerosi processi fisiologici e patologici, incluso il processo infiammatorio [40-42]. Controlla il meccanismo di neuroinfiammazione in patologie come la sclerosi multipla, in modelli animali [43] e riduce lo stress ossidativo mitocondriale [44].

Effetto di derivati naturali del CBD sui recettori

Ultimamente i derivati naturali del CBD sono stati presi in considerazione, nell’ottica di ottenere miglioramenti terapeutici in caso di infiammazione e stress ossidativo.

I derivati principalmente indagati sono elencati in tabella n.1, dove viene descritta anche la loro affinità recettoriale e l’azione riscontrata:  

Effetti di derivati sintetici del CBD sui recettori

Sono stati prodotti dei derivati sintetici del CBD, progettati in modo tale da consentire l’interazione diretta con i componenti del sistema redox o indiretta con i bersagli molecolari che interagiscono con questi componenti, inclusi i recettori dei cannabinoidi.

I derivati [1] con potenziali effetti antiossidanti e antinfiammatori includono, ma non sono limitati a:

  • Derivati (+) – del CBD;
  • Derivati del tetraidrocannabinolo;
  • Derivati del (+)-diidro-7-idrossi-CBD;
  • Diidrocannabidiolo

Nella tabella sottostante (Tabella n.2) vengono mostrate le principali interazioni e gli effetti osservati:

Conclusioni

Lo stress ossidativo, derivante da una sovrapproduzione di radicali liberi dell’ossigeno (ROS), è correlato a numerosi effetti negativi e può portare allo sviluppo o l’esacerbazione di diversi stati patologici.  E’ stato visto che il sistema endocannabinoide può modulare lo stress ossidativo. In tal senso, il cannabidiolo ha mostrato promettenti proprietà farmacoterapeutiche. I numerosi effetti biologici associati a questa molecola sono stati dimostrati in numerosi studi preclinici: di recente ne sono stati evidenziati gli effetti antiossidanti e antinfiammatori [29], riscontrabili anche nei suoi derivati [61]. Tuttavia, il CBD sembra essere preferito rispetto ad altri composti appartenenti al gruppo dei fitocannabinoidi, grazie alla mancanza di effetti psicotropi e ad un miglior profilo di sicurezza [62], anche se è necessario porre attenzione quando questo viene co-somministrato con alcuni farmaci: esso infatti può interferire con la loro metabolizzazione epatica, inattivando alcuni tipi di citocromi.

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Autore: Silvia Greco
Dott.ssa in farmacia e scienze e tecnologie erboristiche