Le malattie neurodegenerative e la demenza legate all’invecchiamento hanno un grande impatto nella nostra società come dimostrano le più recenti statistiche: circa 50 milioni di persone nel mondo soffrono di demenza ed ogni anno ci sono quasi 10 milioni di nuovi casi [1].  La malattia di Alzheimer è la forma piú comune di demenza e puó contribuire al 60-70% dei casi, seguono i deficit cognitivi post ictus ed il declino cognitivo-motorio nella malattia di Parkinson [1]. Le farmacoterapie attualmente disponibili sono prevalentemente sintomatiche, con diversi effetti collaterali, e non riescono a svolgere un’azione neuroprotettiva. 

Numerosi studi scientifici hanno dimostrato un coinvolgimento del Sistema Endocannabinoide (ECS) nella neurotrasmissione, nella neuropatologia e nella neurobiologia delle malattie neurologiche tipiche dell’invecchiamento suggerendo nuove potenzialità terapeutiche. Tuttavia gli studi mirati a replicare, nell’organismo umano, i risultati osservati nel modello animale sono ancora scarsi. La maggior parte dei dati sulle nuove strategie di trattamento delle neuropatologie senili a base di cannabinoidi proviene, quindi, dagli studi preclinici.

THC e CBD: i protagonisti dell’azione cannabinoide

I principali fitocannabinoidi estratti dalla Cannabis sativa sono il Cannabidiolo (CBD) e il Delta-9-tetraidrocannabinolo (THC). Entrambi questi cannabinoidi sono in grado di interagire, sia come agonisti sia come antagonisti, sui recettori del Sistema Endocannabinoide umano, CB1 e CB2, sui recettori serotoninergici 5HT1A e 5HT3 e sui recettori vanilloidi, in particolare TRPV1. 

Grazie a questa capacità di legame, il THC e il CBD hanno mostrato numerose proprietà terapeutiche nel trattamento di alcune malattie neurodegenerative. L’azione esercitata sul tessuto nervoso e le caratteristiche farmacologiche dei due cannabinoidi sono state studiate in letteratura:

  • Cannabidiolo (CBD): 
    In vitro: il CBD riesce a modulare il rilascio di fattori infiammatori, come le  citochine, ed attivare la migrazione delle cellule microgliali basali, responsabili dei danni neuronali, svolgendo un’azione immunomodulante [2].  Inoltre, il Cannabidiolo svolgerebbe un’azione antiossidante nel tessuto nervoso grazie alla sua capacità di legare le specie reattive dell’ossigeno (ROS). Tale proprietà  sembra derivare dalla sua struttura chimica contenente 2 gruppi idrossilici captanti le ROS [3].

    Il CBD ha mostrato sperimentalmente di iperfosforilare le proteine TAU coinvolte nella formazione delle placche amiloidi della malattia di Alzheimer [4].

    In vivo: i dati ottenuti da numerosi studi su diverse condizioni patologiche associate al danno cerebrale indicano che il CBD abbassa i livelli di stress ossidativo nel tessuto nervoso e rallenta l’attivazione delle cellule della microglia riducendo eventi infiammatori locali [5]. Il CBD avrebbe mostrato, inoltre, effetti neuro protettivi attraverso due meccanismi: il primo mirato all’incremento della capacità di risposta degli enzimi antiossidanti endogeni verso lo stress ossidativo, dovuto ad infiammazione persistente, caratteristica dei disturbi neurodegenerativi. Il secondo attuato nei confronti delle citochine pro-infiammatorie, di cui riduce la sintesi, attraverso l’inibizione del fattore di trascrizione NFkB [6,7]. Il CBD migliorerebbe, quindi, la sopravvivenza neuronale che viene ridotta nelle patologie neurodegenerative da meccanismi endogeni ossidanti.
  • Tetraidrocannabinolo (THC):
    Recenti studi hanno dimostrato, in modelli animali, l’azione neuroprotettiva del THC in particolare verso la rete neuronale dell’ippocampo [8,9]. A seguito della somministrazione di THC, si è evidenziata la promozione della neurogenesi nell’ippocampo, in topi con danni cognitivi indotti da infiammazione persistente, con ripristino delle funzioni cognitive e della memoria [10,11].

    Il THC sembra provocare sia in vitro che in vivo una risposta bifasica dose dipendente in grado di influire sulla risposta del tessuto cerebrale [12]. Dosi di THC inferiori a 3 mg/kg p.p. hanno mostrato di ridurre la sintesi del marcatore amiloide, caratteristico della malattia di Alzheimer, senza produrre deficit di memoria tipicamente conseguenti all’effetto psicotropo [13,14]. 
  • Azione sinergica CBD-THC
    Si è dimostrato che l’azione del CBD riesce a ridurre al minimo gli effetti psicotropi della metabolizzazione del THC da parte del citocromo P450 nell’organismo umano [15]. Se ne deduce che la somministrazione contemporanea di THC e CBD è utile per ridurre gli effetti collaterali del THC e per potenziarne gli effetti positivi. Tale azione è già stata dimostrata in clinica nell’uso di uno spray orale nel trattamento della spasticità e del dolore nella Sclerosi Multipla [16]. 

Cannabinoidi e Alzheimer: focus sull’azione neuro protettiva e antiossidante

La malattia di Alzheimer è caratterizzata da placche neuritiche extracellulari costituite da depositi del peptide beta-amiloide. Le conseguenze di questa degenerazione nervosa sono la progressiva perdita di memoria a breve termine e di molteplici abilità intellettive, tanto da rappresentare la forma più comune di declino cognitivo.

Studi Preclinici: Le ricerche precliniche sulle terapie a base di cannabinoidi nella malattia di Alzheimer hanno rivelato, in modelli animali, l’efficacia dell’azione agonista dei cannabinoidi verso i recettori CB1 e CB2. Il risultato sarebbe un’ evidente riduzione della sintesi del peptide beta-amiloide ed un conseguente miglioramento comportamentale nell’animale [17]. Sempre in modelli animali in vivo, è stata evidenziata l’inibizione delle cellule microgliali coinvolte nel processo degenerativo della patologia Alzheimer [18]. In un modello animale, la somministrazione di 3mg/kg di THC una volta al giorno per 4 settimane, con l’aggiunta di un inibitore della COX-2, ha ridotto il numero di placche beta-amiloidi e neuroni degenerati [19]. In vitro il Cannabidiolo ha mostrato di avere proprietà anti-apoptotiche grazie alla riduzione della perossidasi lipidica e della frammentazione del DNA. Sono, tuttavia, necessari ulteriori studi sugli animali per convalidare questi risultati in vivo e per preparare studi prospettici sull’uomo [20]. Studi Clinici: Sono attualmente disponibili pochi studi clinici sulla terapia cannabinoide nei malati di Alzheimer e, quasi tutti, sono basati sull’utilizzo di derivati del THC (nabilone e dronabinolo). I primi risultati ottenuti con la somministrazione orale di 2.5mg di dronabinolo hanno evidenziato un netto miglioramento degli stati di agitazione e del ritmo sonno-veglia nei pazienti  [21]. Alcuni report sulla somministrazione orale di 0.5 mg di nabilone hanno osservato una forte riduzione dell’irrequietezza in poche settimane di trattamento, senza effetti collaterali [22]. Non sono ancora presenti in letteratura trial clinici sul cannabidiolo (CBD) nei pazienti con Alzheimer.


Parkinson e Cannabinoidi: risultati promettenti sui deficit motori 

Il morbo di Parkinson è una patologia neurodegenerativa caratterizzata da disturbi motori (tremore, bradicinesia, instabilità posturale), cognitivi e comportamentali progressivamente invalidanti. I sintomi derivano dalla morte progressiva dei neuroni dopaminergici della substantia nigra cerebrale. 

Studi Preclinici: La ricerca preclinica nel Parkinson si è concentrata principalmente sul miglioramento della neurotrasmissione nella discinesia motoria. In modelli animali che riproducevano la neurodegenerazione parkinsoniana, la terapia a base di cannabinoidi, ha ridotto il danno neuronale, che provocava discinesia, attraverso l’interazione con i recettori cannabinoidi  CB1 e CB2 [23]. Il THC ed il CBD hanno dimostrato proprietà antiossidanti e migliorato l’impatto delle lesioni della substantia nigra in modelli animali [24].

Altre ricerche, sempre su modelli sperimentali, hanno descritto un beneficio dei danni motori grazie alla somministrazione di tetraidrocannabinolo [25].

Studi Clinici: Una survey su pazienti affetti da morbo di Parkinson di età compresa tra i 45 e gli 83 anni ha rivelato che ben il 25% dei soggetti usa la Cannabis per trattare i sintomi derivanti dalla malattia. Nel 45% dei casi si è ottenuto un miglioramento dei sintomi come rigidità, tremore e discinesia [26]. 

Quest’ultima rappresenta il principale obiettivo degli studi clinico-terapeutici con i cannabinoidi nel morbo di Parkinson. Il Cannabidiolo è risultato efficace nel promuovere un miglioramento compreso tra il 20% ed il 50% della discinesia nei pazienti osservati [27]. Gli studi clinici in doppio cieco hanno, tuttavia, riscontrato dati contraddittori. La somministrazione di nabilone orale (3 mmg/kg) ha ridotto la discinesia in alcuni pazienti [28], mentre in un altro studio la somministrazione orale di estratti di 2.5 mg THC e 1.25mg di CBD non ha raggiunto i risultati attesi nei soggetti studiati [29]. Quasi tutti i pazienti inclusi negli studi clinici non hanno riportato effetti avversi, solo in casi sporadici si è osservato un aumento dei sintomi dose-dipendente. Uno studio off-label  sull’efficacia del CBD nel trattamento dei sintomi psicotici nel morbo di Parkinson, ha riportato risultati promettenti. A fronte di una dose orale di 150 mg/die somministrata per 4 settimane, i sintomi psicotici hanno subito una significativa riduzione senza effetti avversi durante la terapia [30]. Infine, un recente studio la somministrazione di una dose singola di 300 mg di CBD ha determinato in pazienti con morbo di Parkinson una diminuzione dell’ansia e dei tremori indotti da un Simulated Public Speaking Test [31].


Conclusioni

Osservando gli attuali dati presenti in letteratura, notiamo la forte presenza di studi sulla terapia cannabinoide nel declino cognitivo effettuati in vivo e nell’iter preclinico. I risultati più consistenti riguardano l’azione neuro protettiva e antiossidante sia del Cannabidiolo che del Tetraidrocannabinolo che potrebbero rappresentare una vera e propria risorsa terapeutica per limitare l’estensione e la gravità dei danni neuronali tipici delle malattie neurodegenerative. Gli studi clinici, per ora numericamente scarsi, confermano l’azione terapeutica del THC sia nella malattia di Alzheimer che nel morbo di Parkinson.


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Autore: Redazione