Negli ultimi due decenni abbiamo assistito ad un sempre più crescente interesse da parte del mondo scientifico nei confronti della Cannabis Medica (CM) e al suo impiego in tutte quelle condizioni patologiche per le quali si sia dimostrata la sua efficacia, come per esempio il trattamento del dolore cronico neuropatico, la nausea e il vomito legati a chemioterapia, il dolore legato a spasticità come nella sclerosi multipla e nelle lesioni del midollo spinale, l’epilessia farmaco resistente, il glaucoma, la sindrome di Gilles de la Tourette e tante altre condizioni patologiche.

Parallelamente all’aumento del suo impiego nella pratica clinica sono sorte tutte le problematiche legate all’interazione della Cannabis con gli altri farmaci comunemente utilizzati e la necessità di fare chiarezza su questo delicato argomento.

Dalla preclinica alla clinica

Dai numerosi studi condotti a livello preclinico, specialmente in vitro, quello che è da tener presente dal punto di vista pratico è che farmacocinetica e farmacodinamica si conoscono veramente a pieno soltanto per alcuni dei principali fitocannabinoidi (e in particolare THC, CBD e CBN) e che entrambi i fenomeni sono condizionati da dosaggi e vie di somministrazione.

Fatta tale premessa bisogna poi sapere che l’interazione della Cannabis con gli altri farmaci è legata principalmente al fatto che i principali fitocannabinoidi siano metabolizzati dalla famiglia degli enzimi del sistema citocromo p450 (CytP450), quest’ultimo a sua volta implicato nel metabolismo di numerosi farmaci di impiego comune [1,2].

Per capire la complessità dell’argomento da un punto di vista prettamente farmacologico di seguito alcuni degli effetti dei principali fitocannabinoidi sul sistema CytP450 recentemente pubblicati su una review che ha analizzato l’argomento [3]:

  • il metabolismo dei cannabinoidi coinvolge numerosi isoenzimi tra cui: CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2E1, 2J2, 3A4/5/7;
  • il THC è metabolizzato principalmente da CYP2C9, 2C19 e 3A4;
  • il CYP2D6 è inibito da THC, CBD e CBN;
  • il CBD è un potente inibitore di CYP2C8, 2C9 e 3A4

Partendo da tali presupposti, per il medico che si appresta a prescrivere Cannabis quello che è veramente importante sapere è che questi meccanismi sono alla base di tutte le possibili interazioni Cannabis-farmaci, che vengono di seguito riportate e che non sono poi così diverse da quelle elencate in un approfondimento precedente pubblicato riguardante l’interazione del CBD con per l’appunto i farmaci più comunemente utilizzati. 

Riassumendo possiamo quindi dire che almeno potenzialmente le interazioni più plausibili che si possono verificare in caso di co-somministrazione della Cannabis con altri farmaci sono le seguenti:

  • aumento degli effetti della Cannabis in caso di contemporanea assunzione di farmaci che inibiscono alcuni degli isoenzimi responsabili del metabolismo dei principali fitocannabinoidi, come per esempio claritromicina, eritromicina, macrolidi, isoniazide, antivirali, antimicotici, amiodarone, calcio antagonisti, antidepressivi ed inibitori di pompa protonica;
  • diminuzione degli effetti della Cannabis in relazione all’assunzione di farmaci che inducono gli enzimi coinvolti nel metabolismo della Cannabis, come per esempio carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina, troglitazone, iperico, rifampicina e rifabutina;
  • inibizione di alcuni isoenzimi (per esempio CyP2D6 e CyP2C9) da parte della Cannabis e conseguente incremento degli effetti dei farmaci che da questi vengono metabolizzati, come per esempio omeprazolo, risperidone, warfarin e diclofenac.

Queste sono solo alcune delle potenziali problematiche legate all’interazione della CM con gli altri farmaci; parliamo di potenziali problematiche, perché sono dedotte pressoché esclusivamente da studi preclinici prevalentemente in vitro e non vi sono ancora dei dati solidi da un punto di vista clinico che le sostengono.

Se invece ci spostiamo nel campo della pratica clinica certamente bisogna tener presente le evidenze legate alla contemporanea assunzione della Cannabis (o prodotti da essa derivati) con alcuni farmaci antiepilettici ed anticoagulanti/antiaggreganti ed ancora i riportati effetti additivi di tipo sedativo in caso di contemporanea assunzione con l’ alcol, oppiacei e benzodiazepine.

Per quanto riguarda l’interazione con i farmaci antiepilettici è stato evidenziato [4,5] che la co-somministrazione di un farmaco a base di CBD (recentemente entrato in commercio) utilizzato per il trattamento delle forme farmaco resistenti di epilessia può causare:

  • un’aumentata concentrazione plasmatica di topiramato, rufinamide, zonisamide, eslicarbazepina e di N-desmetil clobazam (metabolita del clobazam), con, in quest’ultimo caso, un conseguente possibile maggior effetto sedativo;
  • un aumento di alcuni indici di funzionalità epatica, come le transaminasi ALT e AST, in caso di contemporanea assunzione con il valproato.

Prendendo invece in esame l’interazione della CM con farmaci anticoagulanti ed antiaggreganti, una recente review [6] ha riportato come possibili le seguenti condizioni:

  • in caso di contemporanea assunzione di Cannabis e warfarin si potrebbe avere un aumento della concentrazione plasmatica di quest’ultimo e dell’INR, con conseguente aumentato rischio di eventi emorragici;
  • in caso di contemporanea assunzione di CBD e clopidogrel, quest’ultimo potrebbe avere effetto ridotto con conseguente aumentato rischio di eventi ischemici.

Entrambi questi dati nonostante debbano essere confermati da studi più consistenti non possono e non devono essere sottovalutati, soprattutto se si considera la gravità degli eventi a cui possono portare.


Conclusioni

Al momento in base a quanto riportato in letteratura l’interazione della Cannabis potrebbe avvenire potenzialmente con numerosissimi farmaci, tuttavia tutte queste possibili interazioni necessitano ancora di solide conferme, specie in campo clinico; certe sono invece le interazioni con alcuni farmaci antiepilettici ed anticoagulanti e gli effetti sedativi sinergici con l’alcol, gli oppiacei e le benzodiazepine.

Rimane pertanto la necessità di un suo uso sempre sotto stretta sorveglianza medica e di ulteriori ricerche che possano fare maggiore chiarezza su un argomento tanto complesso quanto delicato.


Bibliografia

  1. Yamaori S., Ebisawa, J., Okushima, Y., Yamamoto, I., Watanabe, K. Potent inhibition of human cytochrome P450 3A isoforms by cannabidiol: Role of phenolic hydroxyl groups in the resorcinol moiety. Life Sci. 2011, 88, 730–736.
  2. Yamaori S., Okamoto, Y., Yamamoto, I., Watanabe, K. Cannabidiol, a major phytocannabinoid, as a potent atypical inhibitor for CYP2D6. Drug Metab. Dispos. 2011, 39, 2049–20563.
  3. Brian C. Foster, Hanan Abramovici, Cory S. Harris. Cannabis and cannabinoids: Kinetics and interactions; The American Journal of Medicine; 2019.
  4. Tyler E. Gaston, E. Martina Bebin, Gary R. Cutter, Yuliang Liu, and Jerzy P. Szaflarski for the UAB CBD Program. Interactions between cannabidiol and commonly used antiepileptic drugs. Epilepsia,58 (9):1586–1592, 2017.
  5. Wheless JW, Dlugos D, Miller I et al.  Pharmacokinetucs and tolerability of multiple doses of pharmaceutical-grade synthetic cannabidiol in pediatric patients with treatment-resistant epilepsy; CNS Drugs; 2019; 33(6):593-604.
  6. Jessica Greger, Vernice Bates, Laszlo Mechtler, Fran Gengo. A Review of Cannabis and Interactions With Anticoagulant and Antiplatelet Agents. The Journal of Clinical Pharmacology; nov 2019.

Autore:
Dott. Francesco Buia
Medico Chirurgo