Lo studio dei cannabinoidi e del sistema endocannabinoide sta attirando sempre di più l’attenzione della comunità scientifica. In particolare per quanto riguarda l’azione immunomodulante che queste sostanze hanno dimostrato in diversi studi [1]. A questo proposito, una review recentemente pubblicata sulla rivista Molecules si pone come obiettivo quello di analizzare i dati ad oggi disponibili sull’azione di Cannabinoidi e Sistema Endocannabinoide sulle vie aeree, al fine di stimolare ulteriori riflessioni e studi da parte della comunità scientifica.

Cannabinoidi e Sistema Endocannabinoide

La Cannabis Sativa produce una varietà di Cannabinoidi biologicamente attivi, di cui il tetraidrocannabinolo (THC) rappresenta la molecola predominante, quella principalmente responsabile degli effetti dovuti alla pianta di Cannabis. Un altro componente presente all’interno Cannabis Sativa è il Cannabidiolo (CBD): si tratta di una molecola priva di effetti psicotropi, ma dotata invece di diverse proprietà, tra cui per esempio quella di svolgere un’azione anti-infiammatoria [1].

I cannabinoidi di origine vegetale sono in grado di legare due diversi recettori di membrana associati alla proteina G, denominati recettore di tipo 1 (CB1) dei cannabinoidi e recettore di tipo 2 (CB2) [3]. I ligandi endogeni per questi recettori sono rappresentati da derivati lipidici noti come endocannabinoidi. Si tratta di sostanze tra cui l’N-arachidonoiletanolamide (anandamide, AEA), l’2-arachidonoilglicerolo (2-AG) e la palmitoiletanolamide (PEA) che, insieme ai recettori e ai pathway metabolici da essi regolati, vengono definiti come Sistema Endocannabinoide [4].

I recettori CB1 e CB2 non rappresentano gli unici target a cui possono legarsi i Cannabinoidi di origine vegetale: esistono infatti molte altre molecole, tra cui vari recettori accoppiati a proteine G, che sono in grado di effettuare il legame con Cannabinoidi ed Endocannabinoidi. A seconda del recettore a cui la molecola di Cannabinoide si lega, vengono attivati processi metabolici differenti, con differenti conseguenze a livello dell’organismo [1].


Endocannabinoidi e patologie delle vie aeree

Al momento in base a quanto riportato in letteratura l’interazione della Cannabis potrebbe avvenire potenzialmente con numerosissimi farmaci, tuttavia tutte queste possibili interazioni necessitano ancora di solide conferme, specie in campo clinico; certe sono invece le interazioni con alcuni farmaci antiepilettici ed anticoagulanti e gli effetti sedativi sinergici con l’alcol, gli oppiacei e le benzodiazepine.

Nella review che qui vi presentiamo, i ricercatori hanno analizzato quanto osservato fino ad oggi in merito alla localizzazione e all’azione dei recettori CB e dei loro ligandi a livello delle vie aeree. I recettori CB1 e CB2 sono infatti espressi in diverse aree dell’organismo, e in particolare sulla membrana delle cellule del sistema immunitario presenti nelle vie respiratorie [5,6].

Dallo studio, si evince che Cannabinoidi ed Endocannabinoidi, come AEA e 2-AG, svolgono un’azione immunomodulante, agendo su recettori CB1 e CB2. 

  • L’attivazione dei recettori CB1 ad opera di Endocannabinoidi e Cannabinoidi di derivazione vegetale agisce: 
    • sul processo di reattività delle vie aeree, svolgendo un’ azione broncodilatatoria e protettiva delle vie respiratorie; la stimolazione di tali recettori inibisce la contrazione della muscolatura liscia a livello delle vie respiratorie, effetto mediato dall’inibizione del rilascio di acetilcolina da parte dei neuroni colinergici [7].
    • esercitando un ruolo protettivo sulle vie respiratorie, attraverso l’inibizione dell’attivazione e della degranulazione dei mastociti e la conseguente riduzione dell’infiammazione, osservata in studi su alcune patologie allergiche, tra cui l’asma [8,9]. 
  • L’attivazione dei recettori CB2 (grazie al legame con Cannabinoidi o Endocannabinoidi) sembra invece agire modulando l’attività neuronale afferente a livello delle vie aeree e inibendo il processo dell’infiammazione neurogenica [10].

Conclusioni

La review presentata mostra che ligandi diretti sui recettori del Sistema Endocannabinoide potrebbero rivelarsi promettenti candidati terapeutici contro patologie delle vie respiratorie, proprio in virtù della loro azione anti-infiammatoria e broncodilatatoria. 

A rafforzare questa ipotesi, vi è il fatto che sono molte le patologie delle vie aeree associate con:

  • alterazione dei livelli di espressione dei recettori endocannabinoidi
  • modificazioni della concentrazione degli Endocannabinoidi a livello tissutale
  • variazioni nel loro metabolismo. 

Le eventuali strategie terapeutiche potrebbero, quindi, essere costruite in diverse modalità, a seconda di quale aspetto del Sistema Endocannabinoide si vuole modificare, con lo scopo di contrastare queste patologie [11]. Dalla lettura di questa review si può dedurre che sono indispensabili ulteriori studi per chiarire quale sia l’approccio migliore per ogni patologia, quale recettore andare a colpire e con quale molecola. Altra valutazione fondamentale è certamente quella della sicurezza, che ad oggi sembra essere dimostrata, ma che necessita di indagini più accurate.

Bibliografia

  1. Turgut Emrah Bozkurt, et al. Endocannabinoid System in the Airways. Molecules 2019, 24(24), 4626;
  2. Gaoni, Y.; Mechoulam, R. Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 1646–1647.
  3. Pacher P, Batkai S, Kunos G. The endocannabinoid system as an emerging target of pharmacotherapy. Pharmacol Rev 2006; 58: 389-462.
  4. Di Marzo, V.; Fontana, A. Anandamide, an endogenous cannabinomimetic eicosanoid: ’killing two birds with one stone’. Prostaglandins Leukot. Essent. Fat. Acids. 1995, 53, 1–11. 
  5. Giannini, L., et al. Activation of cannabinoid receptors prevents antigen-induced asthma-like reaction in guinea pigs. J. Cell Mol. Med. 2008, 12, 2381–2394. 
  6. Zoerner, et al. Allergen challenge increases anandamide in bronchoalveolar fluid of patients with allergic asthma. Clin. Pharm. 2011, 90, 388–391.
  7. Bozkurt, T. E.; Larsson, O.; Adner, M. Stimulation of cannabinoid CB1 receptors prevents nerve-mediated airway hyperreactivity in NGF-induced inflammation in mouse airways. Eur. J. Pharm. 2016, 776, 132–138.
  8. Xiong, Y.; Yao, H.; Cheng, Y.; Gong, D.; Liao, X.; Wang, R. Effects of monoacylglycerol lipase inhibitor URB602 on lung ischemia-reperfusion injury in mice. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018, 506, 578–584.
  9. Roviezzo, F. et al. Palmitoylethanolamide Supplementation during Sensitization Prevents Airway Allergic Symptoms in the Mouse. Front. Pharm. 2017, 8, 857.
  10. Belvisi, M.G., et al. Inhibitory activity of the novel CB2 receptor agonist, GW833972A, on guinea-pig and human sensory nerve function in the airways. Br. J. Pharm. 2008, 155, 547–557.
  11. Di Marzo, V. New approaches and challenges to targeting the endocannabinoid system. Nat. Rev. Drug. Discov. 2018, 17, 623–639. 

Autore: Redazione